诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
春节的十个小知识：春节为啥又叫新正、元日？******
中新网北京1月22日电(记者 上官云)“爆竹声中一岁除，春风送暖入屠苏。”又是一年新春佳节来临，人们以丰富多样的节庆习俗，来迎接期盼已久的农历新年。
重庆工商大学法学与社会学学院副教授孟令法在接受中新网专访时提到，春节反映了自然时空的新旧交换，具有除旧布新、祈福纳祥、感念先恩、阖家团圆的美好寓意。
其实，无论年俗如何变化，春节始终是中国人看重的团圆节，也从方方面面体现了中华优秀传统文化的博大精深、源远流长。
资料图：村民挥舞长龙与狮头。 杨华峰 摄一、春节有何寓意？
春节是中国最重要的传统节日之一。俗话说，“百节年为首”“四季春为先”，它反映了自然时空的新旧交换。
因此，作为“年”的一种称谓，春节在各种祭祀仪式与欢庆活动中，就具有了除旧布新、祈福纳祥、感念先恩、阖家团圆的美好寓意。
从本质上讲，“过年”也可以视为一个时段。在古代，并无“春节”一词，而“正月初一”常谓元朔、元日、新元、元旦、正日、元辰或新正等。
孟令法说，直至民国，“正月初一”被定名为“春节”，并沿用至今。
二、春节为啥又叫新正？
在春节的各种名字中，“新正”自隋唐以来就得到普遍使用，如孟浩然《岁除夜会乐成张少府宅》诗曰：“旧曲梅花唱，新正柏酒樽。”
宋人周密在《武林旧事•元夕》中写道：“一入新正，灯火日盛。”明清时代“新正”这一名称也得到延续，荻岸山人在《平山冷燕》中写道：“因岁暮就在家过了年，新正方起身上任。”
“正日”这一称谓或在汉代即已出现，唐徐坚《初学记》卷四引汉崔寔《四民月令》说：“正月一日，是谓正日。”新正也好，正日也罢，这些称谓都体现了古人对新年第一天的认识。
从本质上说，这些词汇都带有一定的美好寓意。无论使用哪一词汇指称“正月初一”，其中的“新”“正”“元”等词汇所体现的“一元复始”等理念，都彰显了人们对一年之始的时间定位，也是对万象更新的体认。
三、如何以岁首定年节？
春节能够成为中国的传统节日，经历了漫长的发展过程，而这也与历法的选择有关。
资料图：北京一家“藏在”四合院里的小咖啡店挂起红灯笼，营造出浓厚的中国传统新年氛围，吸引市民前往“打卡”。 中新社记者 侯宇 摄孟令法介绍，中国观象授时的历史非常悠久，但历朝历代仍有差别，这对以岁首定年节的传统产生了直接影响。
在远古时期，人们以北斗七星为基准，确定了“斗柄回寅”为春正，“建正寅月”之立春为岁首，这恰是干支纪元法，或称星辰历。
简单来看，夏历正月在孟春，商历正月在冬十二月，周历正月在冬十一月。秦统一六国后，用秦历(颛顼历)，正月定在冬十月。
汉初时，沿用秦历。至汉武帝时，天文学家唐都、落下闳、邓平等人在吸收干支历(节气成分)的同时，制“太初历”，恢复夏历春季一月一日为岁首。此即为今之春节奠定了时间基础，而四川阆中人落下闳则成为当代学者所认定的“春节第一人”，被奉为“年爷爷”。
四、“年”为何被引申为岁名？
如今，人们提起春节，总会说“过年了”。孟令法解释，“年”属于“禾”部字，许慎《说文解字》将“年”写作“秊”，从禾千声，意为“谷孰也”。
《谷梁传•桓公三年》记载，“五谷皆熟为有年也”。基于此，“年”有了“年成”之义，即“一年的收成”。基于这一本义，“年”逐渐往表示时间的意义上引申，如此便出现了“年节”“年纪”“周年”“年代”等概念。
“过年”的“年”亦是如此。正所谓“春种”“夏锄”“秋收”“冬藏”，循环往复，人们把“过年”视为庆贺丰收的节日其实不难理解。
此外，“民以食为天”，“社”“稷”对人们来说是极为重要的，而在春节这样一个重要时段，张贴蕴含“丰收”之意的春联，举行“社火”“社戏”表演，祝祷“风调雨顺”“五谷丰登”也就成为十分重要的信俗活动。
资料图：图为社火团进行精彩表演。 马铭言 摄五、除夕与春节有哪些关系？
从时间上看，除夕与春节相连，但有其起源，即“逐疫驱鬼”。汉画像石既有“傩戏图”，而宋佚名绘“大傩图”即是证明。
孟令法解释，“除”本义为“交易”“去除”，“夕”有“夜晚”之意，而此日一般在腊月三十，俗称“年三十”。是夜人们“通宵不眠”，俗谓“守岁”。
故从其本义出发，其意可为在一年的最后一晚“弃旧迎新”“驱邪避秽”。因此，春节和除夕既有相通之处，亦有一定区别，而前者在某种程度上还可包含后者——民间俗谓“过了腊八就是年”，而“年”在现当代社会即被称为“春节”。
此外，人们针对不同亲属关系，自初一开始便分不同时段前往亲戚家拜年，比如有些地方初二“回娘家”，初三“姑舅姨”。
六、除夕最早何时出现？
中国民间常将除夕称为“大年三十”，是日为“大除”，是夜，则称“大年夜”。在部分地区，还将除夕前一日称“小年夜”。
资料图：随着社会发展，年夜饭越来越丰盛。梁犇 摄从典籍角度看，“除夕”的出现或比春节晚很多。现存文献最早提及“除夕”的是西晋周处所撰《风土记》，“至除夕，达旦不眠，谓之守岁”。
除夕大部分情况下是在腊月三十，但也有腊月二十九。孟令法说，中国传统历法总体是阴阳合历，既考虑太阳运行，也考虑月亮运行，同时观照北斗七星、二十八宿等，但为了弥合日月星的运行时间差，便制定了平年和闰年。
所以，农历年最后一月既有三十天，也有二十九天，但以三十天为多。
七、因何要守岁？
“守岁”又称守岁火、照岁等，简单来说，就是在吃过年夜饭后，全家人在灯火通明中由“除夕”跨入正月初一，直至天亮。
孟令法认为，之所以有此风俗，原因之一可能是“守岁”起源于古代自然崇拜以及人们对它的合理解释。人们采取“熬夜”行为，以化解想象中“年兽”等带来的生存危机。
换言之，人们希望在两个时段的跨越中构建一种无形力量，以把一切邪瘟病疫驱走，从而实现对家庭或集体成员的有效保护。
总之，除夕“守岁”的风俗主要源自人们对新旧交替的一种象征性表达，体现了人们对自然时序循环往复变化的感性认知以及处理方式，并逐渐走向了全民娱乐。
资料图：图为东城区前门步行街北口的景观小品“四方平安”。中新社记者 田雨昊 摄八、春节主要习俗有哪些？
春节期间的节庆习俗丰富多样，如吃饺子、放烟火、压岁钱、逛庙会等等。
吃过年夜饭，也接回了灶王爷，等到正月初一，大家照例走亲访友，依次“拜年”。人们穿起喜欢的新衣，准备好茶点糖果，热情招待客人。
在旧日民俗中，从初一到初七，每天做什么都有讲究，颇具仪式感。
九、为何要吃“五辛盘”？
有趣的是，有些地方过年时要吃“五辛盘”，是由生韭、生葱、兴蕖、薤以及蓼蒿五种植物组成的凉拌菜，有些也用葱、蒜苗、姜、椒和芥。
南朝梁宗懔《荆楚岁时记》记载：“过年食春饼、萝卜与五辛春盘”。由此可见，“五辛盘”曾广泛流布于楚地。
“五辛盘”基本均以性味属“辛”的菜为主，取其谐音为“新”，寓意新一年的开始。此外，吃“五辛盘”还有祛邪除病之义，祈求“新的一年身体健康”。
十、辞旧迎新是春节核心议题？
“千门万户曈曈日，总把新桃换旧符。”孟令法说，“辞旧迎新”的确是春节的核心议题，可以说，大部分春节活动都与此密不可分。
贴春联、门神等，普遍出现于除夕日(晌午)；正月初一拜年时的拱手作揖、相互问候时的吉祥语等等，都能说明两者均具有“辞旧迎新”的特征。
孟令法认为，相较而言，除夕的“辞旧”属性凸显，正月初一的习俗更倾向于“迎新”。
在他看来，庆贺新春佳节是中国传承数千年的重要活动，我们要重视传统文化对当代社会发展的作用，在保护和传承的过程中做好工作，更好地维系传统节日的文化认同功能。(完)
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