诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
中国新观察|这项国际标准，为何由中国牵头？******
中新网10月17日电(中新财经 葛成)据中国工业和信息化部消息，2022年10月，由中国牵头制定的首个自动驾驶测试场景领域国际标准ISO 34501《道路车辆自动驾驶系统测试场景词汇》正式发布。
ISO 34501主要规范了自动驾驶系统、动态驾驶任务、设计运行范围及条件等概念，明确了场景、动静态环境和实体要素之间的关系，并形成了包括功能场景、抽象场景、逻辑场景和具体场景在内的场景层次描述规则。
ISO 34501为何由中国牵头？该标准的发布在全球范围内将有哪些重要意义？对推动全球和中国自动驾驶技术的发展带来哪些影响？
对此，中新网“中国新观察”栏目采访了国际标准化组织道路车辆委员会自动驾驶测试场景工作组(ISO/TC22/SC33/WG9)召集人、中国汽车技术研究中心有限公司标准化研究所所长王兆，ISO34501测试场景标准牵头起草人、中国汽车技术研究中心有限公司标准化研究所智能网联部部长孙航。
访谈实录摘编如下：
中新网：自动驾驶的系列国际标准制订中，中国负责组建自动驾驶测试场景工作组(ISO/TC22/SC33/WG9)并担任工作组召集人和首个标准的牵头起草人，为何是中国？这需要满足哪些条件？
王兆：2018年4月，中国向国际标准化组织道路车辆委员会(ISO/TC22)提出自动驾驶测试场景国际标准提案，随后获批组建自动驾驶测试场景工作组(ISO/TC22/SC33/WG9)并担任工作组召集人。
首先，工作组的成立源于我国汽车行业前期向国际标准化做出贡献的良好基础和意愿。近年来，在工业和信息化部、国家标准化管理委员会领导下，我国汽车行业主持制定了安全玻璃、电动汽车安全及换电系统等国际标准和全球技术法规，参与联合国世界车辆法规协调论坛(UN WP.29)、国际标准化组织(ISO)、国际电工委员会(IEC)重点领域全球技术法规协调以及国际标准制定近40项，我国专家在参与国际标准法规过程中展现出的专业精神和积极态度为中国在国际标准法规组织内建立了良好的口碑。因此，我们向汽车行业的国际标准法规组织主动做出的中国贡献是得到国际认可的。
其次，这得益于我国智能网联汽车产业发展成果在国际上产生的影响力。近年来，我国智能网联汽车应用场景不断丰富、技术创新展现出巨大活力，国内汽车行业在智能网联整车及关键系统部件研发、基础场景库构建、道路测试与示范应用等方面等领域积累了大量实践经验，总体在国际上处于第一梯队的位置。这样的发展成就一方面服务了国内人民群众对于智慧出行的需求，另一方面也提升了我国在全球自动驾驶产业融合发展方面的知名度和影响力。因此，我们在国际上以召集人身份组织自动驾驶测试场景的标准体系规划工作是有产业实践基础的。
最后，还得归功于我国汽车行业技术专家对产业发展需求和趋势的准确把握。随着汽车自动驾驶技术在全球的迅速兴起，自动驾驶测试评价技术受到世界各国及国际组织的重点关注。我国汽车行业的标准化专家在技术酝酿初期就敏锐洞察到了这一发展趋势，做出了“测试场景”将成为自动驾驶测试评价核心基础要素和关键技术难点的判断。随后，我们在国内组织60余名技术专家组成“自动驾驶测试场景国际标准制定支撑专家组”，通过广泛调研、研究测试场景生成及应用关键技术并共同编写学术专著等，形成了符合我国交通场景特征的技术方案。基于系统研究形成的“中国方案”保证了我们技术提案的科学性和竞争力，也为国际标准化组织和相关国家对中国担任召集人提供了更多信心。因此，我们以牵头起草人身份开展测试场景基础类标准的制定也是有技术积累作为保障的。
中新网：国际标准ISO 34501正式发布在全球范围内具有哪些重要意义？在标准推动下，L3(有条件自动驾驶)甚至L4(高度自动驾驶)级别自动驾驶技术会更快实现应用吗？
孙航：ISO 34501是国际标准化组织发布的第一个自动驾驶测试场景国际标准，该标准是自动驾驶领域重要的术语定义类基础标准，能够满足各国在开展自动驾驶测试评价相关工作时采用标准化语言描述测试场景的需求。
该标准将会广泛应用于全球智能网联汽车自动驾驶技术及产品的研发、测试和管理，为智慧出行、区域接驳及道路运输等各类自动驾驶应用提供重要基础支撑。
L3(有条件自动驾驶)级和L4(高度自动驾驶)级别的自动驾驶本质上是由系统或机器代替人类完成部分或全部的驾驶任务。自动驾驶条件下，国际普遍采用的基于特定条件、特定指标的传统汽车测试评价方法，已无法满足自动驾驶汽车测试评价需要，需要建立基于复杂测试场景的新型测试评价体系，这意味“场景”将成为自动驾驶测试评价的核心基础要素和关键技术难点。ISO自动驾驶测试场景系列标准无疑将有助于促进高级别自动驾驶更快地由实验室走向区域性示范应用，并最终实现规模化商业落地。
实际上，自动驾驶技术已经在我国一些城市的限定区域内实现了共享出行、区域接驳、快递配送和专线物流等场景方面的初步应用。当然，这项复杂技术的规模化应用并非易事，依赖于包括技术标准在内的一整套技术创新和治理体系的建立，如法律法规的健全、技术水平的提升和商业模式的成熟等。
中新网：国际标准ISO 34501将解决目前自动驾驶技术发展中的哪些问题？对推动全球和中国自动驾驶技术的发展带来哪些影响？
孙航：应用技术的发展通常会历经从简单到复杂、从基础性建设到创新性突破的过程，智能网联汽车的自动驾驶技术发展也不例外。自动驾驶测试场景作为全球范围内的一项新兴技术，如果在通用术语、逻辑架构和要素关系等基础性定义方面没有统一的“语言”，对基于场景的产品研发、测试评价乃至行业管理的实施都是十分不利的。
在标准制定初期，仅“场景”一词的定义就有德国PAGASUS、英国MUSICC、美国SAE、日本SAKURA及我国产业界使用的十余个版本，此外，ISO 21448预期功能安全、ASAM OpenX标准也分别给出了与测试场景相关的不同定义。如果全球主要汽车产业国家在这方面“各说各话”，显然是不利于智能网联汽车产业融合发展的。ISO 34501相当于编制了一部自动驾驶测试场景领域的“字典”，通过国际标准的形式统一了场景相关的27个关键术语和定义。
该标准的术语横向覆盖了从场景采集、分析到应用、迭代的场景全生命周期工程流程，为自动驾驶上下游产业链的紧密衔接与融合创造了基础条件；同时也纵向贯穿了场景技术产品开发者、应用者和管理者等几个层面，为各相关方建立统一理解和认识搭建了桥梁。这将极大地提升我国自动驾驶产业链内部沟通效率和多国产业间的合作成效，为降低融合创新成本、促进产业投融资和推动汽车全球化贸易往来提供重要的基础性支撑。
2022年7月20日起，北京的自动驾驶出租车迎来主驾无人、副驾有安全员的商业化试点阶段。 北京市经开区管委会供图中新网：据了解，国际标准ISO 34501只是自动驾驶测试场景系列国际标准项目中的一个，下一步还要重点做好哪些标准的制定工作？
王兆：自2018年测试场景工作组成立以来，中国联合德国、日本、英国、荷兰、美国等二十余个国家的专家共同规划了自动驾驶测试场景体系，包括ISO 34501场景词汇、ISO 34502安全评估框架、ISO 34503设计运行范围、ISO 34504场景分类、以及ISO 34505评价与用例生成等一系列国际标准项目。
除了本次发布的ISO 34501，同样是由中国联合德国牵头的ISO 34505于今年9月份刚刚完成立项，由日本和德国牵头、中国深度参与的ISO 34502有望于近期正式发布，测试场景系列中的其他标准项目尚处于起草过程中。
除了推动场景系列标准制定外，我国还深度参与了国际标准化组织范畴内的汽车信息安全、软件升级、功能安全、预期功能安全等10余项智能网联汽车领域国际标准的编制，下一步还将重点推动车载操作系统、激光/毫米波雷达、电磁兼容等国际标准的立项、起草工作，并将适时开展国内国际标准之间的转化和评估。
未来我国将整合国内优势资源，依托汽车产业对话机制与标准化合作框架，加强与主要汽车产业国家及“一带一路”沿线国家的交流合作，同时还将充分发挥我国汽车产业规模效应和应用生态优势，秉承“开放、合作、融入、贡献”的原则，推动智能网联汽车标准“走出去”，提升中国汽车标准国际影响力和贡献度。总之，我国汽车行业将继续作为国际标准的参与者，并争取成为更重要的贡献者。
2022年4月30日，广州市首批自动驾驶便民线正式开放载客测试。图为自动驾驶巴士行驶在阅江西路上。 中新社记者 陈骥旻 摄中新网：未来，我国在智能网联汽车标准体系建设和产业融合发展方面将有什么样的前景？
王兆：2017年起，工业和信息化部、公安部、交通运输部等联合国家市场监督管理总局陆续发布了《国家车联网产业标准体系建设指南》中的总体要求、智能网联汽车、信息通信、电子产品与服务、车辆智能管理、智能交通等各个部分，我国车联网产业标准体系建设方案的总体蓝图已经绘制完成。
作为总体指南体系中率先发布的部分，我国智能网联汽车标准体系的建设积极践行《国家标准化发展纲要》要求，第一阶段建设目标已顺利完成，目前报批发布相关标准39项，完成草案编制及立项标准项目42项，总体标准自主供给率达到50%以上，为智能网联汽车行业管理和产业高质量发展提供了重要的技术支撑和基础保障。同时，为适应我国智能网联汽车发展的新形势和新需求，新一阶段的智能网联汽车标准体系建设方案已经起草完成，正在面向社会公开征求意见。新的标准体系将以“三横两纵”核心技术架构为基础，面向2025、2030年两个阶段性目标开展140余项标准的制定工作。
未来，智能网联汽车标准体系的建成将服务于我国汽车行业电动化、智能化、网联化浪潮下产业融合发展需求。在新的形势下，通信、电子及互联网等相关企业将自己在数字化、信息化等方面的能力向汽车行业延伸。在产业融合过程中，互联网企业已逐渐认识到汽车行业“固定资产重、投资门槛高、产业链关联性强”等特点；而在技术、经验、品牌等方面具备先天优势的传统车企，也开始运用新兴科技企业的“互联网”思维；我们更要清醒地认识到，我国在产业链方面仍存在部分关键技术缺失、操作系统、核心元器件依赖进口等“大而不强”等问题。智能网联汽车及相关车联网标准体系的建设为产业融合发展构建了基础，围绕汽车建立的产业集群将继续以标准为引领，将实践中凝结的“中国智慧和方案”汇聚到发展浪潮之中，促进智能网联汽车产业“双循环”高质量发展，加速实现由汽车大国迈向汽车强国的伟大愿景，为国际标准化事业及国际汽车产业可持续长远发展作出中国贡献。(完)
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