诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
日产汽车高级副总裁：将向中国市场导入更多电驱化车型******
【跨国企业在中国】
编者按：
走进在华跨国企业，听外企老总谈“中国式现代化机遇”、释“经济全球化之道”。
中新网10月26日电题：日产汽车高级副总裁：将向中国市场导入更多电驱化车型
中新财经 葛成
“目前，中国不仅是全球最大的汽车市场，更是日产在全球不可或缺的一块重要版图。”日产汽车高级副总裁、日产(中国)投资有限公司董事长山崎庄平(Shohei Yamazaki)近日接受中新财经专访时如是强调。
他表示，中国拥有全球最大的热衷先进技术的消费群体，他们不断激发、促进整个汽车行业和制造商，提供最先进的创新技术和最佳的服务，日产将向中国市场导入更多电驱化车型，加速推进在中国市场的电驱化、自动驾驶、智能互联和共享出行等方面的业务发展。
访谈实录摘要如下：
中新财经：日产汽车于上世纪70年代首次进入中国市场，并于2003年与中国企业进行合作，成立合资公司，发展进入快车道。进入中国市场的这些年，日产汽车是如何实现与中国市场共同成长的？
山崎庄平：1973年，日产汽车公爵(CEDRIC)首次进入中国市场，这使日产成为了最早一批进入中国市场的外资汽车品牌之一。近50年来，秉持“在中国，为中国”的理念，日产与中国市场共同成长，见证、参与、助推着中国汽车市场的发展与变革。
2003年，日产汽车与东风集团共同成立了日产汽车在中国的第一家也是唯一一家合资公司——东风汽车有限公司。经过多年的发展，在乘用车和商用车领域建立了从设计、研究、开发、采购、生产、销售、营销、售后服务、出行服务等一整套生态。
2021年，在面临国内外疫情、零部件、芯片短缺等多重压力下，包括进口车、乘用车和轻型商用车在内，日产汽车在华销量超过138万台，连续7年销量超百万台。
通过日产(中国)零部件出口事业，日产汽车在华积极推动中国零部件行业和汽车制造业的发展。在过去的16年里，日产(中国)零部件出口事业部一直在中国大量采购汽车零部件，并出口19个国家和地区的45个日产及雷诺工厂，累计出口额已超过2兆日元，累计出口超过20万个集装箱。
中新财经：当下，中国汽车市场正处于电气化、网络化、智能化、共享化的转型的十字路口。在这样的背景下，日产汽车将如何应对汽车产业的变革？
山崎庄平：日产汽车将在“企业转型计划”和“日产汽车2030愿景”(Nissan Ambition 2030)的指引下，利用自身经验和优势，结合中国的政策法规、市场环境与用户需要，着力推动电驱化、自动驾驶、智能网联和移动出行服务技术的革新。
在电驱化方面，纯电技术与日产e-POWER技术共同构成日产电驱化战略的基石。在中国市场，日产已推出多款纯电动车型。未来，日产汽车将向中国市场导入更多的电驱化车型。
在自动驾驶方面，多款日产在华销售的车型搭载了辅助驾驶系统——日产ProPILOT超智驾技术。根据 “日产汽车2030愿景”，日产汽车还将进一步开发自动驾驶技术，并计划到2030财年，在全部新车型上搭载下一代激光雷达系统(LIDAR)。
在智能网联方面，至2024年，日产汽车将在超过90%的日产品牌车型上搭载Nissan Connect 超智联，令驾乘者能够与网络信息世界无缝联接。
移动出行服务同样是日产汽车在中国长期战略的重要组成部分。日产汽车已与苏州市政府签署战略合作谅解备忘录，在苏州市建立日产出行服务有限公司并在高铁新城开展移动出行试点服务。在不久的将来，将与合作伙伴一起推动商业化落地。
中新财经：2021年，日产汽车中国区销量138.14万辆，同比下降5.2%。去年日产汽车在华销量下降的主要原因是什么？日产汽车将如何调整策略，让中国市场的销量回归增长区间？
山崎庄平：2021年，日产汽车和其他车企一样，面临着诸多外部不利因素。我们的市场表现受到疫情、原材料价格上涨、芯片短缺等诸多因素影响。今年，随着多款新车型的上市，日产汽车期待在接下来的时间内持续复苏。
日产汽车会密切关注行业需求变化，并加速推进日产汽车在中国市场的电驱化、自动驾驶、智能互联和共享出行等方面的业务发展。未来将通过不断推出全新车型，满足中国消费者的需求。并不断提升销售质量，实现业绩的持续增长。
中新财经：近期，多家跨国汽车企业提出了继续在华追加投资的计划，有车企公布的投资规模已超百亿元。日产汽车是否有类似增资计划？在您看来，中国市场为何能够吸引跨国车企继续投资？
山崎庄平：中国是日产汽车的核心市场之一，日产汽车将持续关注和深耕中国市场，进一步推动中国业务的发展，助力中国社会和汽车产业的可持续发展。
中国持续稳定的发展环境，开放、包容、多样化的营商环境，以及日益旺盛的市场需求等，使中国成为全球投资的热土。目前，中国不仅是全球最大的汽车市场，也位于全球未来移动出行发展的最前沿。同时，中国拥有全球最大的热衷先进技术的消费群体，他们不断激发、促进整个汽车行业和制造商，提供最先进的创新技术和最佳的服务。(完)
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